La variabilità nella risposta ai farmaci rappresenta da sempre una delle principali sfide della pratica clinica. A parità di farmaco e posologia, i pazienti possono manifestare efficacia ridotta, assente o sviluppare effetti collaterali e reazioni avverse. In passato tale variabilità era attribuita soprattutto a fattori non genetici (età, sesso, stato nutrizionale, funzionalità renale ed epatica, stile di vita, dieta, uso di alcol e fumo, politerapie e comorbidità). Oggi è chiaro che anche i fattori ereditari rivestono un ruolo determinante.

Studi condotti su gemelli monozigoti e dizigoti hanno dimostrato che, per molti farmaci, i fattori genetici influenzano significativamente sia la farmacocinetica sia la farmacodinamica. Le conseguenze cliniche possono variare dal fallimento terapeutico alle reazioni avverse, talvolta severe. Da queste osservazioni, negli anni ’50 è nata la farmacogenetica, disciplina che studia le varianti genetiche alla base della diversa risposta ai farmaci. L’obiettivo è prevedere la risposta individuale attraverso test genetici, consentendo una terapia personalizzata: “il farmaco giusto al paziente giusto”. Tali test permettono di ottimizzare la scelta e il dosaggio del trattamento, riducendo effetti avversi, migliorando gli esiti clinici e contenendo i costi sanitari.

Le varianti genetiche presenti in almeno l’1% della popolazione sono definite polimorfismi. Questi possono modificare l’attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci o l’affinità dei recettori, alterando così la risposta farmacologica. I polimorfismi più comuni sono quelli a singolo nucleotide (SNP), ma possono verificarsi anche sostituzioni, inserzioni, delezioni o amplificazioni di tratti più estesi di DNA.

Nella terapia oncologica il problema è particolarmente rilevante, poiché molti chemioterapici hanno un indice terapeutico ristretto. Anche lievi variazioni genetiche nel metabolismo possono determinare importanti differenze in efficacia e tossicità. La posologia, spesso calcolata in base alla superficie corporea, non sempre riflette tali differenze individuali. Le variazioni genetiche possono riguardare sia i geni dell’ospite sia quelli del tumore, influenzando metabolismo, trasporto, ritenzione dei farmaci e sensibilità o resistenza tumorale. I polimorfismi del paziente rappresentano i principali determinanti del rischio di tossicità, mentre quelli del genoma tumorale incidono maggiormente sull’aggressività e sulla risposta al trattamento.